O regime de substituição tributária se sobrepõe a qualquer outra forma de tributação a que esteja submetido o contribuinte. Portanto, este regime também se aplica às empresas optantes pelo Simples Nacional, tanto na condição de substituto quanto na condição de substituído. As operações realizadas com mercadorias tributadas no regime de substituição tributária são excluídas da receita total na hora do cálculo do ICMS pelo Simples Nacional.
Se um industrial, varejista ou distribuidor de cimento, por exemplo, optar pelo Simples Nacional, ele não terá benefício algum em relação ao ICMS, pois toda a sua receita será tributada pelo regime de substituição tributária. Para o cálculo do ICMS ST dos optantes pelo SIMPLES consulte o item 5- CÁLCULO DO ICMS - ST.